Safra, vücudumuz için bir çeşit deterjan ya da yağ çözücü işlevi görür. Yediğimiz yağlar, ancak safra tuzları sayesinde parçalanarak, barsaklardan emilebilir hale dönüşebilirler. Safra bu özelliği nedeniyle karaciğer tarafından üretilerek, devamlı olarak barsağa boşaltılan önemli bir vücut salgısıdır. Karaciğer ürettiği safrayı, günün tamamında pankreas salgısı ile birlikte aynı kanaldan barsağa gönderir. Eğer sağlam ve iyi şekilde işlevini yapan bir safra kesesi mevcutsa, ağır bir öğünden sonra yoğun ve bol miktarda safra sindirim sistemine aktarılır. Safra normalde sindirimi kolaylaştırır ve bağırsaklarda istenmeyen bakterilerin aşırı çoğalmasını engelleyerek, bağırsak florasının dengesini korur. Safranın büyük çoğunluğunu su oluşturur. Bunun dışında safra tuzları, bilirubin, yağ asitleri ve lesitin de safra içinde bulunur. Normalde safra gıdalar ile oniki parmak barsağında (duodenum) buluşur. Bağırsağın bu ilk bölümünde, safrayla beraber pankreas sıvısı ve bağırsak salgısı da bulunur. 

Aside karşı olağanüstü korunma mekanizmaları olan mide iç duvarı, pankreas sıvısı ve safraya karşı inanılmaz derecede korunmasızdır. Bundan dolayı mide çıkışını kontrol eden pilor kası, bu safralı ince bağırsak içeriğinin mideye kaçmasını engellemek rolünü üstlenir. Pilor kası hasarlanmış (geçirilmiş bir ülser nedbesi dolayısıyla), çıkartılmış (mide ameliyatı sonrasında pilor kasının kaybı) ya da fonksiyonunu kaybetmiş olduğunda (pilor disfonksiyonu) pankreas sıvısı ve safra mideye kolaylıkla geçer. Sadece safrayı içeren, alkalen reflü adı, süreci tanımlamada yetersiz kalmaktadır.  Safrayla birlikte pankreas sıvısını da içeren Duodenogastrik Alkalen Reflü (DGR) adı daha doğru bir tanımlamadır. Duodenogastrik Alkalen Reflü’nün sıklığı ve mide rahatsızlıkları ile ilişkisi konusunda tam görüşbirliği yoktur. 

Alkalen Reflü’nün Neden Olduğu Şikayetler

İncebağırsak içeriğinin kısmen mideye reflü olması, belli şartlar dahilinde fizyolojik, yani normal olarak da görülebilir.⁽¹⁾ Ancak, bazı kişiler Duodenogastrik Alkalen Reflü (DGR) ile ilişkili olabilecek çeşitli şikayetlerden muzdarip olabilmektedirler. Bunlar arasında hazımsızlık sorunları, karın ağrısı (özellikle karnın üst bölümünde ağrı %89 hastada olur) ⁽²⁾ önde gelen sorunlar arasındadır. Gastroösofageal Reflü’de (GÖRH) olduğu şekliyle göğüste yanma hissi ve safralı kusma (94%) ^(2-6) hastaların en sık şikâyet ettikleri yakınmalar olarak bildirilmektedir. 

Safralı incebağırsak içeriğinin midede ve yemek borusunda anormal olarak bulunması, aslında birçok ciddi hastalığın ilk oluşum nedenidir. Bunlar arasında gastrit, gastrik ülserasyonlar, pernisiyöz anemi, erozif ösofajit⁽⁹⁾, Barret metaplazisi/displazisi⁽⁷⁾, gastrik polipler⁽⁸⁾, kolesistektomi sonrası sendromu/reflüsü⁽¹¹⁾ hatta mide kanseri ^{(10, 12-19)} sayılabilir.  

Alkalen Reflü ve Kanser

Safra asitleri mide duvarını hasarlayarak hücresel bozulmaya yol açan önemli ve çok güçlü bir mukozal toksik etkinliğe sahiptir⁽¹²⁾.  Kuwahara ve arkadaşları tarafından yapılan bir hayvan deneyinde, midenin kısmen çıkartılması sonrasında meydana gelen duodenogastrik alkalen reflünün, mide kanserine yol açtığı gösterilmiştir⁽¹³⁾. İnsanlarda da kısmi mide çıkartılması ameliyatlarından sonra, kalan midede kanser oluşumunda, duodenogastrik alkalen reflünün rol oynadığı kanıtlanmıştır⁽¹⁴⁾. Çalışmalar safra tuzlarının midenin kardia bölgesinde intestinal metaplazi ile ilişkili olduğunu⁽¹⁵⁾ ve ösofageal mukozal hasarın oluşumunda doğrudan etkili olduğunu göstermektedir⁽¹⁶⁾. Çeşitli klinik çalışmalar, yemek borusu alt ucunda kronik olarak tahriş yapan duodenogastrik alkalen reflünün, yemek borusu hücrelerini, anormal bir şekilde bozarak, incebağırsak hücrelerine benzer hale dönüştürerek, Barret Ösofajiti adı verilen ve kanser oluşumuna yol açan bir bozulmaya neden olduğunu net olarak göstermişlerdir^(17,18). Komichi ve ekibi, safra asitlerinin DNA hasarı yaparak, karsinogenez yani kanser başlangıcını tetiklediğini göstermişlerdir⁽¹⁹⁾.

Duodenogastrik Alkalen Reflü (DGR) ile Hayat

Duodenogastrik Alkalen Reflü (DGR) çok farklı patolojilerin birlikte yer aldığı karmaşık bir yapıdadır ve gündelik hayatı çekilmez hale getirebilir. Hastalar çare bulabilmek için farklı farklı gastroenterologlara, cerrahlara, diyetisyenlere hatta psikiyatristlere başvururlar.  Aslında birbirine benzer tedavi protokollerini, yıllar boyunca değiştire değiştire kullanmak zorunda kalırlar. Bu önerilen tedavilerin ise hiçbir özünde yanlış değildir ancak birçok vakada, ilaç ve yaşam şekli değişiminin şikayetleri kontrolde başarısız olduğu, farklı yayınlarda net olarak gösterilmiştir. 

Kolestiramin⁽²⁰⁾ ve Sukralfat⁽²¹⁾ en sık kullanılan, iki ana ilaç grubudur fakat hastalarımızın şikayetlerinin uzun dönem kontrolünde başarısız oldukları görülmektedir.

Birçok hasta aileleri, arkadaşları hatta doktorları tarafından umursanmadıkları hissine kapılmaktadır: 

“Senin safra reflün olduğuna inanmıyorum!”,

“Safra reflüsü bu şikayetlere neden olmaz!”,

“Kesinlikle Safra Reflün yok. Herkes bazen safra kusabilir. Sen de zorlama kendini.”, 

Hatta,

“Hiç, bir psikiyatristten yardım almayı düşündün mü?”

Hastaların karşılaştığı en büyük sorun aslında, doktorlarının içinde bulunduğu “bilimsel” ya da “profesyonel” duyarsızlıktır. Cerrahlar, dahiliye uzmanları hatta gastroentereloglar bile, endoskopi esnasında mide de gördükleri safrayı tedavi etmeye teşebbüs bile etmezler. Eğer hastanın belirgin safralı kusma şikayeti yoksa, bu bulguyu raporlama ihtiyacı bile duyulmayabilir. Yada, o yapılan endoskopi sırasında, gerçekten safra izlenmeyebilir. İşte böylesi durumlarda, eğer hastalarımızın ağır şikayetleri varsa, biz öncelikle, kendimiz endoskopiyi tekrarlamak ve gerekiyor ise, ileri tetkikleri yaptırmak isteriz.  

Duodenogastrik Alkalen Reflü için Tanısal Değerlendirme

Endoskopi

Yemek borusu, mide şikayetleri olan her hasta için ilk yapılması gereken inceleme, endoskopi olmalıdır. Büyütülmüş canlı video görüntü ile yemek borusu, mide ve on iki parmak bağırsağının içini net şekilde görmek, detaylıca incelemek, hatta varsa bir patoloji için tanısal örnek almak ve birçok durumda da tedavi edecek endoskopik işlemleri yapmak mümkün olmaktadır. 

Eğer bir duodenogastrik alkalen reflü (DGR) var ise, bunun fizyolojik sınırlarda mı yoksa patolojik boyutta mı olduğuna sadece endoskopik yolla karar verilebilir. Örneğin ağır derecede, midede de göllenen tarzda ve yoğun bir safra birikimi var ise, tanı için başka hiçbir tetkike gerek kalmaz. Her hastaya mutlaka öncelikle ilaç tedavisi, diyet düzenlemesi ve yaşam değişikliği konusunda standart bir tedavi protokolü başlanmalı ve en az 3-6 ay düzenli bir süreci yürütmesine hassasiyet gösterilmelidir. Eğer bu süreçte bulgularda gerileme olmaz ise, endoskopi tekrarını öneriyoruz. Medikal tedavi sonrasında şikayetlerin gerilemediği ve endoskpide mide içinde safra göllenmesinin devam ettiği hastalarda, De Meester Switch ameliyatını öneriyoruz. Bunun temel nedeni ise, asıl olarak mide de yoğun olarak bulunan safralı ince bağırsak içeriğinin içinde bulunan safra tuzları ve pankreasta üretilen Tripsin enzimlerinin yaratacağı kronik hasarın kanser yol açacak bir süreci başlatmasıdır. De Meester Switch için ana endikasyon hastaların sadece şikayetleri değil, asıl olarak yoğun safra reflüsü nedeniyle içinde bulundukları kanser riskini bertaraf etmektir. 

Bilitec 2000 Ambulatuar Safra Reflüsü Monitörizasyonu ⁽²²⁾

Bilitec 2000 yemek borusu ve mide de safra varlığını göstermek için kullanılan, çok akıllı bir tasarımdır. Reflü sıvısının içinde ki bilirubinin varlığını  spektrofotometrik olarak saptar ve miktarını ölçümleyebilir. Yemek borusunu ve mideyi 24 saat izleyerek, mukozanın ne zaman bilirubinli ince bağırsak içeriğine maruz kaldığını, ne kadar süre bu reflünün devam ettiğini gösterebilir. 

Burundan yerleştirilen kateterin ucu mide girişinin 5 cm altına kadar uzanması nedeniyle, empedans-pH Metreden farklıdır. Reflünün zamanlaması ve süresi ve bilirubin iöeriği hakkında çok net bilgi vermekle birliktei reflü sıvısının pH durumu ile ilgili bir ölçümleme yapmaz. 

Bu işlem öncesinde diyetin standardize edilmesi önemlidir. Aksi halde yanlış pozitif sonuçlar elde edilebilir. Çünkü tüketilen bazı gıdaların spektrofotometrik emilimleri bilirubin ile çok benzer olabilmektedir. 

Safra ile benzer sonuç veren gıdalar genelde koyu renkli yiyeceklerdir. Bunların aynı zamanda safra ve asit reflüsünü tetikleyen gıdalar olduğunu da belirtmek doğru olur. Bu nedenle “Beyaz Diyet” adı verilen bir beslenmenin işlemden önce en az bir gün boyunca uygulanması önerilmektedir. 

Beyaz Diyet içinde tüketilmesi uygun olan yiyeceklere kısaca bir göz atarsak; muz, ekmek, beyaz peynir, taze kaşar, süt, yogurt, pirinçli gevrekler, kefir, patates haşlama, sade makarna, ton balığını sayabiliriz. 

Başta kahve ve sigara olmak üzere, kırmızı elma, havuç, portakal, mandalin ve greyfurt, çay, soslu yiyeceklerden de uzak durulması gerektiğini hatırlatmakta fayda var. 

pH Monitorizasyonu ile kombine olarak yapıldığında, 4 tip reflü olduğunu görürüz:

1. Eş zamanlı olarak hem bilirubin hem de pH’da artış olması (hafif alkalen reflü) 
2. Bilirubin düzeyi yüksek iken pH’nın değişmemiş olması (alkalen olmayan pH’da safra reflüsü)
3. pH artışına ragmen bilirubin miktarında değişiklik olmaması (hafif alkalen ama safrasız reflü)
4. Her ikisinin de değişmemiş olması (asit reflü).

Bilitec 2000 ölçümlerinin % 23 yanlış negatiflik oranı vardır ve safralı reflüyü göstermekte başarısız olabilir⁽²³⁾.  Yanlış pozitiflik oranı düşüktür ve pH-metre ile kolayca kontrol edilebilir. Eğer Bilitec ile duodenogastrik alkalen reflü gösterilemiyorsa, 24 saatlik ösofageal impedans pHmetre ile tetkike devam etmek gerekir. 

Safralı duodenogastrik reflü ile asidik olmayan reflü iki ayrı oluşumdur ve ayırıcı tanıları için, çok hassas ve detaylı inceleme gerekir⁽²⁴⁾. 

24-Saatlik Ösofageal İmpedans-pH Metre

İmpedans ölçümleri genelde gastroösofageal reflü hastalığının (GÖRH) tespitinde ve yemek borusunda oluşan reflünün asidik ya da hafif asidik olmasını ayırt etmekte kullanılır. Gastroösofageal reflü hastalığı (GÖRH) mide içeriğinin yemek borusuna (ösofagusa) kaçması nedeniyle meydana gelir. Bu nedenle, eğer yemek borusuna kaçmıyor ise, alkalen içerikli duodenogastrik reflünün impedans ile tespiti çok zordur. 

İmpedans basitçe, reflünün ösofagus içinde ne kadar mesafeye ilerlediğini gösterir. Yemek borusunun sadece alt ucun da mı, yoksa daha üst bölümlerine kadar mide içeriği gidiyor mu, onu belirler. pH metre ile combine edildiğinde, bu reflünün asit mi değil mi olduğu hakkında da bilgi elde edilir. Ayrıca 24 saatlik izlem ile gündüz ve gece farklılıkları ortaya konulur. 

Bu testlerin hiç birisi, duodenogastrik alkalen reflü hastalığını (DGR) kesin olarak göstermez ve diğer reflü tiplerinden kesin olarak ayırt etmez. Her hasta için detaylı bir şikayet sorgulaması, şikayetlerin hikayesi ve ortaya çıkış zamanlaması, daha önce yapılan tüm incelemelerin değerlendirilmesi ve uygulanmış olan tedavilerin kayıt altına alınması ile çok detaylı bir değerlendirme yapmak gerekir. Eğer yapılmamış is eve hasta da şikayetler tedavilere ragmen devam ediyor ise, yukarıda ki testlerin de, deneyimli merkezlerde yapılması gerekir. 

Temel Tedavi 

Alkalen ya da asidik reflünün tedavisi neredeyse birbirinin aynısıdır. 

Tedavinin temeli hastanın eğitimidir;

The basis of reflux treatment should be patient education such as;

• Sigara içiminin bırakılması,
• Gece yatmadan yemek yemeye son verilmesi,
• Fazla kiloların verilmesi,

“Yaşam Şekli Değişimi” olarak da adlandırdığımız bu adımlar, tıpkı GÖRD (mide reflüsü) gibi, Duodenogastrik Alkalen Reflü Hastalığı (DGR) için de aynen olmazsa olmazdır. 

İlaç tedavisi de GÖRD ile aynı içeriğe sahiptir:

• Proton Pompa İnhibitörleri gibi mide asidini azaltan ilaçlar. Her ne kadar bazı görüşler, DGR’nin alkalen yapısı dolayısıyla bu ilaçların kullanımını çelişkili bulmaktaysa da alkalen ya da asidik reflünün ayırımının çok zor olması dolayısıyla, ppi grubu ilaçlar tedavinin ana unsurunu oluşturmaktadır. 
• Mide bağırsak hareketlerini arttırarak, midenin boşalmasını hızlandıran ilaçlar; örneğin metaklopropamid türevleri safranın mideden temizlenmesine yardımcı olabilir. 
• Mide mukozasını safra ve tripsin etkisinden korumak için bir tabaka oluşturan sukralfat türevi ilaçlar
• Kolestiramin gibi safra asitlarini/tuzlarını bağlayan ajanlar

Bütün bunlara rağmen yaşam şekli değişimi ve ilaç tedavileri, semptomları etkin olarak düzeltmekte etkili olmadığı gibi, asıl sorun olan safranın mideye gelmesini engelleyememektedir. Bu nedenle kronik safra asidi ve pankreatik tripsine maruziyet dolayısıyla oluşan kanser riskini bertaraf edememektedir. 

Cerrahi Tedavi – 

De Meester Switch Ameliyatı

Dr. De Meester 1987 yılında duodenogastrik reflünün tedavisi amacıyla, mide-pilor bütünlüğünü bozmadan, safrayı mideye gelmekten alıkoyacak çok yenilikçi ve akıllı bir cerrahi teknik ortaya koydu⁽²⁵⁾. De Meester Switch prosedürü, safralı ince bağırsak içeriğinin, mideden %100 oranında ve kalıcı olarak saptırılmasını sağlaması nedeniyle Duodenogastrik Alkalen Reflü Hastalığının (DGR) “altın standart” tedavi yöntemidir. Strignano DGR nedeniyle De Meester Switch uyguladıkları 48 hastanın 81 aylık kontrollerini yayımladığı çalışmada, hem DGR hem de ona bağlı şikayetlerde mükemmel düzeyde düzelme olduğunu gösterdi⁽²⁶⁾. 

3 ile 174 aylık (ortalama 81 ay) takip edilen hastaların, 29 tanesinde (%60,4) hiç şikâyet kalmamış, 16 hastada (%33.3) belirgin azalma görülmüş, sadece 2 hastada (4.2) hiç düzelme görülmemiş, 1 hasta ise (%2) 92 ay semptomsuz bir takipten sonra şikayetler tekrar etmeye başlamış. Hastaların toplam %93,7’sinde tam ya da anlamlı derecede kontrol ve düzelme elde edildiği bildirilmiştir. 

De Meester Switch Ameliyatının R-Y Gastrik Bypass Ameliyatına Kıyasla Avantajları

R-Y Gastric Bypass (RYGB) safralı ince bağırsak maiinin yemek borusundan uzaklaştırılmasını sağlar. Eğer, midenin kalan kısmı çıkartılmadan yerinde bırakılmış ise, kalan mideye safralı içeriğin reflüsü artarak devam eder. Çünkü mide bypassı esnasında, midenin ve oniki parmak bağırsağının hareketini ve fonksiyonunu düzenleyen sinirsel uyarıyı taşıyan Vagus siniri kesilir. Bu nedenle GÖRH yani yemek borusuna olan reflüye ait sıkıntılar azalmakla beraber, safranin midede ki varlığı ve buna bağlı yakınmalar aynen devam eder. Bu aynı zamanda kronik safra tahrişine bağlı kanserleşme sürecinin de devamı anlamına gelmektedir. Daha da ötesi, artık midenin bu bölümü endoskop ile değerlendirmeye kapandığı için, buralarda ki sorunların endoskopik takibi de imkansız hale gelir. 

De Meester Switch ameliyatında mideye dokunulmaz. Mide bütünlüğü, pilor kası ile birlikte olduğu gibi korunurken, Vagus sinirlerine de hiç dokunulmaz. Böylece mide bir boşaltım sorunu olmayacağı gibi, safra da etkin olarak mideden uzaklaştırılır. 

R-Y Gastric Bypass (RYGB), birçok cerrah için uygulama açısından çok daha kolay olduğu için hastalara daha çok önerilmekte olsa da, Duodenogastrik Reflü’nün kontrolünde ki etkinliği kısıtlı ve yetersiz kalabilmektedir. 

Emilim Bozukluğu Olmaz!!

Böylesi bir cerrahi işlem öncesinde, hastalarımızın en büyük kaygıları, her hangi bir emilim kısıtlaması ve buna bağlı bir beslenme bozukluğunun oluşup oluşmayacağıdır. Bu kaygının temel nedeni, De Meester Switch ameliyatının, obezite cerrahisi olarak uygulanan Duodenal Switch ameliyatı ile karıştırılmasından ileri gelmektedir. 

Duodenal Switch ameliyatı, aşırı şişman hastaların, serbest bir beslenme ile etkin kilo kaybı elde etmelerini sağlamak üzere tasarlanmış, olağanüstü başarılı bir ameliyattır. Bu başarısını da, incebağırsakların yaklaşık üçte ikisine gıda geçişini engellemesi ile elde etmektedir. Yani ciddi bir emilim kısıtlaması yaratır. 

Oysa De Meester Switch ameliyatında, incebağırsakların %95’i tamamen gıdayla temas içinde olur ve hiçbir emilim bozukluğu yada aşırı kontrolsüz kilo kaybı yaşanmaz. Aneliyatın erken döneminde hastaların bir kısmında geçici bird emir eksikliği eğilimi olabilmekte ancak bu dönemde vitamin ve mineral desteğini rutin olarak başladığımız için bunun klinik olarak bir yansımasını görmemekteyiz. 

Özellikle mide hacminin hiç küçülmemesi ve yeme kapasitesinin aynen korunması nedeniyle de, bir yıldan kısa sürede hastalarımız vitamin desteğine hiç ihtiyaç duymaz hale gelmektedir. 

De Meester Switch Ameliyatı, duodenogastrik alkalen reflü gastritin en etkin çözümüdür. Ana hedefimiz hastaların kanser risklerini tamamen ve kalıcı olarak ortadan kaldırmaktır. Şikayetlerin düzelme süresi ve oranı her hastada aynı olmamakta, şikayetlerin ortaya çıkış süreleri ve boyutlarına göre 3 aydan 1-2 yıla kadar değişebilmektedir. 

Referanslar

1. Byrne JP, Romagnoli R, Bechi P, et al. Duodenogastric reflux of bile: a range of normal values in healthy controls using the Bilitec 2000. Physiol Meas. 1999;20:149–158.
2. Ritchie WP. Alkaline reflux gastritis: late results on a controlled trial of diagnosis and treatment. Ann Surg 1986; 203:537-544
3. Gowen GF. Spontaneous enterogastric reflux gastritis and esophagitis. Ann Surg. 1985;201:170–175.
4. Warshaw AL. Bile gastritis without previous gastric surgery: contribut- ing role of cholecystectomy. Am J Surg. 1979;137:527–531.
5. Ritchie WP. Alkaline reflux gastritis: an objective assessment of its diagnosis and treatment. Ann Surg. 1980;192:288 –298. 
6. Hermans D, Buts JP, Collard JM, et al. Primary duodenogastric reflux in children and adolescents. Eur J Pediatr. 2003;162:598 – 602. 
7. Romagnoli R, Collard J-M, Serra A-M, etal. Is the DGR Bilitec^® profile different in GERD patients with and without Barrett’s esophagus? In: Giuli R, Scarpignato C, Collard J-M, et al. Eds. The Duodenogastroesophageal reflux. Paris: John Libbey, 2006;445–449.
8. Mabrut JY, Romagnoli R, Collard J-M, et al. Familial adenomatous polyposis predisposes to pathological exposure of the stomach to bili- rubin. Surgery. 2006;140:818–823.
9. Romagnoli R, Collard JM, Bechi P, et al. Gastric symptoms and duodenogastric reflux in patients referred for gastroesophageal reflux symptoms and endoscopic esophagitis. Surgery. 1999;125:480 – 486.
10. Domellöf L. Gastric carcinoma promoted by alkaline reflux gastritis -- with special reference to bile and other surfactants as promoters of postoperative gastric cancer. Med Hypotheses. 1979 Apr;5(4):463-76.
11. Ahmet Uyanikoglu,  Filiz Akyuz, Fatih Ermis, Serpil Arici, Gurhan Bas, Mustafa Cakirca, Bulent Baran and Zeynel Mungan. Does Cholecystectomy Increase the Esophageal Alkaline Reflux? Evaluation by Impedance-pH Technique. J Neurogastroenterol Motil, Vol. 18 No. 2 April, 2012 pISSN: 2093-0879 eISSN: 2093-0887. http://dx.doi.org/10.5056/jnm.2012.18.2.18
12. Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorakova K, Garewal H. Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers. Mutat Res 2005;589:47–65 
13. Kuwahara A, Saito T, Kobayashi M. Bile acids promote carcinogenesis in the remnant stomach of rats. J Cancer Res Clin Oncol 1989;115: 423–28. 
14. Kondo K. Duodenogastric reflux and gastric stump carcinoma. Gastr Cancer 2002;5:16–22. 
15. Dixon MF, Mapstone NP, Neville PM, Moayyedi P, Axon ATR. Bile reflux gastritis and intestinal metaplasia at the cardia. Gut 2002;51: 351–5. 
16. Nehra D, Howell P, Williams CP, Pye JK, Beynon J. Toxic bile acids in gastro-oesophageal reflux disease: influence of gastric acidity. Gut 1999;44:598–602. 
17. Gillen P, Keeling P, Byrne PJ, Healy M, O'Moore RR, Hennessy TP. Implication of duodenogastric reflux in the pathogenesis of Barrett's oesophagus. Br J Surg 1988;75:540–3. 
18. Iftikhar SY, Ledingham S, Steele RJ, Evans DF, Lendrum K, Atkinson M, et al. Bile reflux in columnar-lined Barrett's oesophagus. Ann R Coll Surg Engl 1993;75:411–6. 
19. Komichi D, Tazuma S, Nishioka T, Hyogo H, ChayamaK. Glycoche- nodeoxycholate plays a carcinogenic role in immortalized mouse cholangiocytes via oxidative DNA damage. Free Radic Biol Med 2005;39:1418–27. 
20. Meshkinpour H, Elashoff J, Steward H, et al. Effect of cholestyramine on the symptoms of reflux gastritis: a randomized, double-blind, cross-over study. Gastroenterology. 1977;73:441– 443.
21. Buch KL, Weinstein WM, Hill TA, et al. Sucralfate therapy in patients with symptoms of alkaline reflux gastritis: a randomized, double-blind study. Am J Med. 1985;79:49 –54.
22. Bechi P, Cianchi F. Technical aspects and clinical indications of 24-hour intragastric bile monitoring. Hepatogastroenterology. 1999 Jan-Feb;46(25):54-9.
23. Barrett MW, Myers JC, Watson DI, Jamieson GG. Detection of bile reflux: in vivo validation of the Bilitec fibreoptic system. Dis Esophagus. 2000;13(1):44-50. 
24. Pace F, Sangaletti O, Pallotta S, Molteni P, Porro GB. Biliary reflux and non-acid reflux are two distinct phenomena: a comparison between 24-hour multichannel intraesophageal impedance and bilirubin monitoring. Scand J Gastroenterol. 2007 Sep;42(9):1031-9.
25. Demeester TR, Fuchs KH, Ball CS, et al. Experimental and clinical results with proximal end-to-end duodenojejunostomy for pathologic duodenogastric reflux. Ann Surg. 1987;206:414 – 426.
26. Strignano P., Collard JM. et al. Duodenal Switch Operation for Pathologic Transpyloric Duodenogastric Reflux. Ann Surg 2007;245: 247–253